Opioidy

Opioidy

Mianem opiatów określamy wszystkie naturalne związki egzogenne modulujące aktywność podstawową (ang. basal activity) receptorów opioidowych. Zaliczamy do nich wszystkie alkaloidy obecne w opium, takie jak: morfina, heroina, czy kodeina, oraz ich pochodne [1]. Substancje te wpływają silnie na układ nerwowy człowieka, prowadzą do stanów euforycznych jak i depresyjnych, wykazują silne działanie przeciwbólowe [2, 3]. Przyjmowanie opiatów może prowadzić do szybkiego uzależnienia [4]. Szerszym pojęciem określającym wszystkie związki wykazujące powinowactwo w stosunku do receptorów opioidowych są opioidy. Zaliczamy do nich zarówno opiaty, ich pochodne syntetyczne, jak i również endogenne ligandy peptydowe, takie jak endorfiny, enkefaliny, endomorfiny czy dynorfiny [5, 6].

Rys. 1. Porównanie struktury dwóch ligandów opioidowych, selektywnych względem receptora DOR: a) struktura naturalnego liganda peptydowego enkefaliny, b) struktura zaprojektowanego liganda naltrindolu (NTI) [12]. Zaznaczono fragmenty cząsteczek odpowiadające za: wiadomość, łącznik oraz adres. Kolorem czerwonym oznaczono wspólny element strukturalny – tyraminę.

Endomorfiny, enkefaliny oraz dynorfiny, naturalne ligandy peptydowe receptorów opioidowych są cząsteczkami zbudowanymi z kilku do kilkudziesięciu aminokwasów. Ligandy te wykazują selektywność względem receptorów MOR, DOR oraz KOR. Peptydy te charakteryzuje wspólny motyw obecny od strony N-końca łańcucha peptydowego, sekwencja Tyr-Gly-Gly-Phe (lub Tyr-Pro-Phe/Trp-Phe) [6-9]. Według postulowanego modelu wiązania się ligandów, nazywanego potocznie: „wiadomość-adres” (ang. message-address) [10], wspólna dla peptydowych ligandów opioidowych sekwencja czterech aminokwasów jest odpowiedzialna za przekazanie sygnału – wiadomości. Pozostała część łańcucha polipeptydowego, specyficzna dla każdego liganda, odpowiada za selektywność względem danego typu receptora opioidowego – adres [11] (Rys. 1). Proponowany model oddziaływań zakłada, iż określony receptor posiada domenę odpowiedzialną za rozpoznawanie wspólnego dla ligandów opioidowych farmakoforu (modelu opisującego relacje przestrzenne między elementami wspólnymi dla ligandów oddziałujących z danym receptorem) oraz sąsiednie miejsce specyficzne dla danego typu receptora, odpowiadające za jego selektywność.

W oparciu o powyższy model wiązania peptydowych ligandów opioidowych podjęto próby zaprojektowania nowych związków wykazujących selektywność względem danego typu receptora MOR, DOR lub KOR [12-14]. Związki te składały się z trzech części: fragmentu odpowiedzialnego za „wiadomość”, którą była cząsteczka tyraminy (obecna zarówno w typowych alkaloidach jak morfina czy kodeina oraz w endogennych ligandach peptydowych), łącznika (np. szkieletu naśladującego sekwencje -Gly-Gly- ), oraz części odpowiedzialnej za „adres”, posiadającej podobne cechy do części adresowej endogennych ligandów peptydowych [12-14, 15 ] (Rys. 1).

Otrzymane ligandy wykazujące selektywność względem każdego z trzech typów receptorów opioidowych przyczyniły się do znacznego rozwoju badań nad mechanizmami wiązania się opioidów. Eksperymenty z zastosowaniem mutacji kierunkowych pozwoliły również na określenie miejsca wiązania tych ligandów oraz niektórych aminokwasów odpowiedzialnych za bezpośrednie oddziaływanie ligand-receptor, a także umożliwiły budowę nowych syntetycznych związków opioidowych [12, 14, 16-22]. Obecnie znana jest duża liczba ligandów niepeptydowych wykazujących powinowactwo do trzech typów receptorów opioidowych: MOR, KOR oraz DOR.