Model HP

Model HP

Model HP (hydrophobic-polar protein folding model) to model polimeru wykorzystywany w badaniach nad ogólnymi zasadami rządzącymi procesem zwijania białek. Badania tego typu w przypadku modeli pełnoatomowych wiążą się ze znacznymi kosztami obliczeniowymi, podczas gdy w modelu HP, ze względu na uproszczoną charakterystykę układu, możliwe jest przeprowadzenie krótkiej symulacji (trwającej od kilku minut do kilku godzin), w trakcie której układ jest w stanie osiągnąć wszystkie możliwe mikrostany .

Wstęp

(1) Dwuwymiarowy model HP o sekwencji: HPHPHHHHHPHP (wizualizacja w PyMOLu). Na niebiesko zaznaczono aminokwasy hydrofobowe (H), na zielono aminokwasy polarne (P). Ponieważ w powyższym mikrostanie nie występują kontakty H-H, energia wynosi 0.

(2) Obrót wokół szóstego aminokwasu skutkuje utworzeniem kontaktu H-H między ósmym i piątym aminokwasem.

(3) Transformacja została zaakceptowana, liczba kontaktów H-H wynosi 1, zatem nowa energia układu wynosi -ɛ.

Idea modelu HP opiera się na obserwacji, iż kluczową rolę w procesie zwijania białek pełni efekt hydrofobowy (w tym kontekście spotkać się można z terminem: "oddziaływania hydrofobowe"). W podstawowym modelu HP polimer zbudowny jest z monomerów H (hydrofobowych) oraz P (polarnych), przy czym wkład do energii pochodzi jedynie od H. Można więc myśleć o modelu HP jak o modelu białka, w którym alfabet aminokwasów ograniczony został do zbioru {H,P}. Aminokwasy znajdują się w węzłach sieci kwadratowej (square lattice) w przypadku modelu dwuwymiarowego (2D), bądź w węzłach sieci sześciennej (cubic lattice) w przypadku modelu trójwymiarowego (3D). Dwa aminokwasy nie mogą znajdować się w tym samym węźle. Natomiast jeśli dwa aminokwasy połączone są wiązaniem (przez analogię do wiązania peptydowego między aminokwasami w białkach), to muszą się one znajdować w sąsiednich węzłach. Mikrostan układu można określić poprzez: sekwencję peptydu oraz współrzędne poszczególnych aminokwasów.

Ewolucję układu w modelu HP zadaje zestaw dozwolonych transformacji struktury oraz rozkład prawdopodobieństwa przejść między mikrostanami. Przykładem dozwolonej transformacji może być obrót części białka o pewien kąt wokół wybranego aminokwasu (przykład przedstawiono po prawej). W przypadku modelu 2D istnieją trzy możliwe nietrywialne obroty. Jeżeli po dokonaniu obrotu żadne dwa aminokwasy nie zajmują tego samego punktu w przestrzeni, obrót uznajemy za dozwolony.

Po dokonaniu dozwolonej transformacji prawdopodobieństwo akceptacji nowego mikrostanu zależy jedynie od zmiany wartości energii. Innymi słowy: to, czy zaakceptujemy mikrostan uzyskany w wyniku transformacji zależy jedynie od mikrostanu przed transformacją; wcześniejsza historia układu nie ma tu znaczenia. Zatem ewolucja peptydu (ciąg mikrostanów wygenerowany w toku symulacji) jest realizacją procesu stochastycznego, w którym prawdopodobieństwo zdarzenia (akceptacja nowego mikrostanu) zależy jedynie od wyniku poprzedniego. Proces stochastyczny tego typu w przypadku dyskretnej przestrzeni stanów nazywany jest łańcuchem Markowa.

Sieć

Niech:

${𝐞}_x=(1,0),{𝐞}_y=(0,1)$

będą wektorami bazowymi w przypadku dwuwymiarowym, zaś:

${𝐞}_x=(1,0,0),{𝐞}_y=(0,1,0),{𝐞}_z=(0,0,1)$

wektorami bazowymi w przypadku trójwymiarowym. Siecią kwadratową nazywać będziemy zbiór:

$LATTIC{E}_{2D}=\{x{𝐞}_x+y{𝐞}_y\mid x,y\in \mathbb{Z}\}$

zaś zbiór:

$LATTIC{E}_{3D}=\{x{𝐞}_x+y{𝐞}_y+z{𝐞}_z\mid x,y,z\in \mathbb{Z}\}$

nazwiemy siecią sześcienną. Element sieci (węzeł) opisujemy przez podanie dwóch, bądź trzech liczb całkowitych (współrzędnych węzła), przykładowo dla sieci sześciennej: (0,1,-10).

Powiemy, że węzły a i b sąsiadują ze sobą na siatce (ozn. a ~ b), jeżeli istnieje wektor bazowy e taki, że:

$𝐚=𝐛+𝐞\vee 𝐛=𝐚+𝐞$.

Niech $CHAI{N}_n=\{1,\mathrm{...},n\}$ będzie zbiorem aminokwasów tworzących peptyd, gdzie $n$ - długość peptydu. Wówczas strukturę przestrzenną wyrażać będziemy przez funkcję:

$𝐬:CHAI{N}_n\to LATTICE$

spełniającą warunki:

$𝐬(1)=(0,0,0)$

${\mathrm{\forall }}_{i<n}𝐬(i+1)\sim 𝐬(i)$

${\mathrm{\forall }}_{i≠j}𝐬(i)≠𝐬(j)$

Podanie struktury (w postaci funkcji s) nie wystarcza do określenia miktrostanu układu, potrzebna jest jeszcze sekwencja.

Sekwencja

Sekwencja łańcucha określona jest przez wzorzec hydrofobowy $Pat:CHAI{N}_n\to \{H,P\}$. Rozważany model dzieli aminokwasy ze względu na właściwości oddziaływań dalekozasięgowych na dwie kategorie: hydrofobowe (H) oraz polarne (P). Dalekozasięgowość oddziaływań odnosi się do wzajemnych położeń aminokwasów w sekwencji, a nie w przestrzeni. Przykładowo: o obecności oddziaływań dalekozasięgowych możemy mówić w przypadku pary aminokwasów o numerach 1 i 4, bądź: 2 i 9, ale nie w przypadku par: 1 i 3, czy też 4 i 5. Szczegóły w poniższej sekcji Oddziaływania.

Oddziaływania

W najprostszym modelu HP rozważa się jedynie oddziaływania dalekozasięgowe pomiędzy aminokwasami hydrofobowymi. Energia danego mikrostanu zależy od liczby kontaktów występujących między aminokwasami H, niesąsiadującymi w peptydzie.

Niech

$K_{HH}(𝐬)=\mathrm{\#}\{\{i,j\}:\mid i-j\mid >1,𝐬(i)\sim 𝐬(j),Pat(i)=Pat(j)=H\}$

będzie liczbą kontaktów H-H w peptydzie o strukturze s. Energia układu wyraża się przez:

$E(𝐬)=-\epsilon \cdot K_{HH}(𝐬)$

gdzie ɛ >0.

Interakcje pomiędzy aminokwasami hydrofobowymi odzwierciedlają ich tendencję do kierowania się do wewnątrz białka i tym samym unikania kontaktu z wodą. Należy podkreślić, że model HP uwydatnia jeden aspekt procesu zwijania białek (efekt hydrofobowy), ignoruje natomiast oddziaływania lokalne występujące w rzeczywistym białku - "sztywność" łańcucha (objawiająca się niedozwolonymi wartościami kątów φ-ψ na wykresie Ramachandrana) oraz wiązania wodorowe (istotne w α-helisach i β-kartkach). Proste modele, jak model HP, skłaniają do zadawania pytań: Które z własności białek udaje się odtworzyć pomimo poczynionych przybliżeń?

Średnia po zespole

Niech A będzie pewną własnością fizyczną badanego układu. Mikrostan układu oznaczymy przez $𝐱=(x_1,\dots ,x_n)$, gdzie n jest liczbą stopni swobody. Przyjmujemy, że własność A objawia się jako średnia po próbce pewnej przestrzeni mikrostanów, tzn.:

$⟨A⟩=Z^{-1}{\int }_{\Omega }A(𝐱)f(\mathscr{H}(𝐱))d𝐱$

gdzie f jest funkcją rozkładu gęstości prawdopodobieństwa, $\Omega$ jest przestrzenią dostępnych stanów układu (nazywana również w szerszym kontekście: przestrzenią fazową), zaś:

$Z={\int }_{\Omega }f(\mathscr{H}(𝐱))d𝐱$

to sumą statystyczna nazywana również funkcją podziału. Rozkład f określa odpowiedni zespół statytyczny (mikrokanoniczny, kanoniczny,...).

W przypadku modelu HP liczba mikrostanów układu jest skończona (ozn. N), zaś średnią wartość A wyraża się w postaci sumy po dostępnych mikrostanach układu:

$⟨A⟩=\sum _{i=1}^N{A}_i\cdot p_i$

gdzie $p_i$ jest prawdopodobieństwem uzyskania przez układ i-tego mikrostanu. Prawdopodobieństwo, że układ o określonej, stałej temperaturze T (używa się też określenia: w kontakcie z termostatem o temperaturze T) osiągnie i-ty mikrostan o energii $E_i$ dane jest rozkładem Boltzmanna:

$p_i=\frac{e^{-E_i/kT}}{\sum _{j=1}^N{e}^{-E_j/kT}}$

gdzie k - stała Boltzmanna. Suma w mianowniku zapewnia normalizację rozkładu $p_i$:

$\sum {j=1}^N{p}_j=1$

Metoda Monte Carlo - algorytm Metropolisa

W celu wyznaczenia $⟨A⟩$ dla układu o temperaturze T wystarczy dysponować metodą do generowania mikrostanów zgodnie z rozkładem Boltzmanna. Metodą tego typu jest algorytm Metropolisa.

Istotą algorytmu Metropolisa jest stworzenie ciągu mikrostanów, będący realizacją łańcucha Markowa, z prawdopodobieństwem przejść, zależącym od różnicy energii kolejnych mikrostanów. W przypadku modelu HP:
1. Załóżmy, że zaczynamy nasz ciąg tworząc pierwszy, dowolny mikrostan X.
2. Obliczamy energię $E_X$.
3. Dokonujemy dozwolonej transformacji peptydu (transformacje opisano dalej, dla ustalenia uwagi - dokonujemy obrotu części peptydu wokół losowo wybranego aminokwasu).
4. Uzyskujemy mikrostan Y i wyznaczamy jego energię $E_Y$.
5. Jeżeli:
$E_Y\le E_X$ akceptujemy nowy mikrostan: $X:=Y$ i wracamy do 3.
$E_Y>E_X$ akceptujemy nowy mikrostan z prawdopodobieństwem $exp(-(E_Y-E_X)/kT)$ i wracamy do 3.

Linki zewnętrzne

• Model HP w Wikipedii
• Mikrostan w Wikipedii
• Proces stochastyczny w Wikipedii
• Łańcuch Markowa w Wikipedii
• Suma statystyczna (funkcja podziału) w Wikipedii
• Algorytm Metropolisa
• Strona WWW projektu PyMOL